新思路脑出血的治疗思路

　　脑出血(cerebralhemorrhage)是指非外伤性脑实质内血管破裂引起的出血，占全部脑卒中的20%～30%，急性期病死率为30%～40%。患病的原因主要与脑血管的病变有关，即与高血脂、糖尿病、高血压、血管的老化、以及不良生活习惯，如吸烟等密切相关。脑出血的患者往往由于情绪激动、不适当用力时突然发病，早期死亡率很高，幸存者中多数留有不同程度的运动障碍、认知障碍、言语吞咽障碍等后遗症。

　　目前主要治疗方法为降低颅内压。脑水肿可使颅内压增高，并致脑疝形成，是影响脑出血死亡率及功能恢复的主要因素。积极控制脑水肿、降低颅内压是脑出血急性期治疗的重要环节。但是，目前的临床治疗很少涉及神经元保护层面，没有从抑制神经元凋亡角度入手。

　　Src和PAR1都可能影响NMDA受体信号传导，大鼠脑出血模型和体外凝血酶损伤模型也能产生SRC-PSD95-GluN2A级联信号。体内和体外实验结果表明脑出血模型上调Src和GluN2A酪氨酸的磷酸化，增强Src-PSD95-GluN2A相互作用。PAR1拮抗剂RLLFS和Src抑制剂PP2均能抑制SRC-PSD95-GluN2A之间的相互作用。总之ICH发病后，活化的凝血酶受体PAR1诱导Src激活，增强Src-PSD95-GluN2A信号通路，上调GluN2A磷酸化。这样的信号级联将可能为脑出血的治疗提供新的靶点。

　　图：凝血酶SRC-PSD95-GluN2A损伤通路示意图

　　凝血酶是凝血酶原裂解产生的丝氨酸蛋白酶，是凝血级联的基本组成部分。在脑部任意部位发生损伤或出血而引起血脑屏障（BBB）破裂时均能产生凝血酶。凝血酶在缺血性、出血性和创伤性脑损伤中造成的损伤程度与它的浓度密不可分。当凝血酶的浓度大于nM，可造成进一步的脑损伤。凝血酶作用于其受体，即：蛋白酶活化受体（PARs）诱发脑水肿，从而形成血栓引发炎症反应。PARs是G蛋白偶联受体（GPCR）的一个亚家族，包括PAR1、PAR2、PAR3和PAR4。PAR1在许多不同类型的细胞中高表达，并与Gαq/11、Gαi/O和Gα12/13蛋白偶合组成细胞信号通路。PAR1分布于哺乳动物大脑皮质、基底节、纹状体和神经元中。PAR1刺激星形胶质细胞增殖，刺激诱发的长时程增殖（LTP）和神经生长因子（NGF）分泌。高浓度凝血酶通过PAR1的激活加重短暂性脑缺血损伤。此外，PAR1缺陷性小鼠短暂性脑缺血后，梗死体积只有正常小鼠的1/3。同样，侧脑室内注射PAR1拮抗剂BMS-也能将梗死体积减小到1/2.7。这些结果表明凝血酶在许多脑损伤模型中过表达，其下游通路SRC-PSD95-GluN2A参与神经元损伤。因此，阻断PSD95-GluN2A相互作用可作为脑出血的重要治疗靶点。

文章来源：ScientificReports

文章标题：ProteaseActivatedReceptor1(PAR1)EnhancesSrcmediatedTyrosinePhosphorylationOfNMDAReceptorInIntraCerebralHemorrhage(ICH)

编译：元一水康

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