专家述评他汀类调脂药神经肌肉系统不良反
他汀类调脂药是目前应用最广泛的调脂药物，通过抑制内源性胆固醇合成过程中的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）而发挥药理学作用。他汀类调脂药可以减少心脑血管疾病的风险，目前全球每年约30×10^6例患者服用他汀类调脂药，其中约10％因神经肌肉系统不良反应而停药。本文拟对他汀类调脂药的神经肌肉系统不良反应，如肌肉毒性、神经毒性、重症肌无力（MG）等进行简要概述。
一、他汀相关性肌病文献报道的他汀相关性肌病（SIM）发病率约为1/1万，其定义目前尚存争议，他汀类调脂药说明书中将其定义为服用此类药物后出现肌肉疼痛或肌无力，同时伴血清肌酸激酶（CK）水平超过正常参考值上限10倍。他汀相关性肌病发病机制目前尚不十分清楚，可能是由于低胆固醇血症导致的细胞膜受损、蛋白质异戊烯化受到抑制和线粒体功能障碍等原因共同作用所致。其临床表现为：（1）无症状性血清肌酸激酶水平升高（通常不超过正常参考值上限5倍或不超过IU/L），且停药后下降。（2）肌肉疼痛但不伴血清肌酸激酶水平升高。（3）持续性肌肉症状（如肌肉疼痛、肌无力）伴血清肌酸激酶水平升高，且停药后症状不缓解。肌肉疼痛是他汀类调脂药最常见的不良反应，有文献报道，约20%患者在服用他汀类调脂药过程中可以出现肌肉疼痛，故肌肉疼痛是他汀类调脂药不耐受的最主要原因。（4）免疫性坏死性肌病（NAM），其发病率为2-3/10万，临床主要表现为急性或亚急性发病的对称性近端肌无力，部分可出现肌肉疼痛、关节痛和吞咽困难等；通常血清肌酸激酶水平超过正常参考值上限10倍以上，抗HMGCR抗体阳性；肌电图呈现肌源性损害；肌肉MRI显示肌肉水肿；肌肉组织活检术以肌细胞坏死和再生为主，不伴或仅轻度炎性细胞浸润。（5）横纹肌溶解症，系他汀类调脂药最严重的致死性不良反应，不同种类他汀类调脂药致横纹肌溶解症的发生率不同。美国食品与药品管理局（FDA）年1月1日-年3月31日纳入的例他汀类调脂药相关横纹肌溶解症患者中西立伐他汀致病率高达56.87%（/），其次依次为辛伐他汀18.33%（/）、阿托伐他汀11.47%（/）、普伐他汀7.28%（/）、洛伐他汀4.40%（/）和氟伐他汀1.65%（55/）；此外，他汀类调脂药相关横纹肌溶解症严重程度与肌肉损伤程度和急性肾功能衰竭相关；该项研究有例患者死亡，病死率高达6.77%。
有研究显示，他汀相关性肌病的危险因素包括高龄、女性、体型偏瘦、亚裔人种等（表1）。多种他汀类调脂药如阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀，均经肝微粒体细胞色素P3A4（CYP3A4）同工酶代谢，故与同样经CYP3A4同工酶代谢的药物如唑类抗真菌药、环孢素、大环内酯类抗生素等联合应用时应慎重，而普伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀较少经肝微粒体CYP3A4同工酶代谢，与上述药物联合应用发生不良反应风险小。美国食品与药品管理局纳入的例他汀类调脂药相关横纹肌溶解症患者中例（57.50%）联合应用影响他汀类调脂药代谢的药物，其中贝特类调脂药占38.04%（/）、地高辛占5.06%（/）、环孢素和华法林各占4.13%（/）、大环内酯类抗生素占3.05%（/）、米贝地尔占2.04%（68/）、唑类抗真菌药占1.05%（35/）。在遗传易感性方面，目前的研究显示，自限性他汀相关性肌病与有机阴离子转运多肽1B1（SLCO1B1）基因多态性相关，免疫性坏死性肌病特异性抗体抗HMGCR抗体与人类白细胞抗原II类（HLA?II）等位基因DRB1*11:01密切相关。维生素D缺乏症（血清25?羟D3水平低于80nmol/L）是免疫性坏死性肌病的危险因素，补充维生素D后临床症状有所缓解，但尚无足够证据证实维生素D可以预防性治疗免疫性坏死性肌病。
他汀相关性肌病具有一定的自限性，部分患者他汀类调脂药减量或停药后症状可自行缓解，无症状性血清肌酸激酶水平升高者可暂不停药，但应密切监测临床症状和血清肌酸激酶水平。对于免疫性坏死性肌病患者，除停用他汀类调脂药外，还应予以糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。极少数发生横纹肌溶解症的患者，除进行积极的对症治疗外，必要时还应采取血液透析疗法。
二、他汀类调脂药与周围神经病变年，Gaist等的研究显示，与未服用他汀类调脂药的患者相比，长期（2年以上）服用他汀类调脂药的患者发生多发性神经病（polyneuropathy）的风险增加，临床主要表现为感觉障碍且以轴索损伤为主。尽管该项研究在纳入研究对象时已排除糖尿病、肾功能障碍、酒精滥用等因素，但未排除糖耐量异常等因素，因此其结论有待商榷。此后，Anderson等的研究显示，例特发性多发性神经病患者与年龄、性别相匹配的无多发性神经病的对照者应用他汀类调脂药的差异并无统计学意义（P=0.）。而来自澳大利亚的一项流行病学调查研究结果显示，与未服用他汀类调脂药的糖尿病患者相比，服用他汀类调脂药的糖尿病患者发生周围神经病变的风险降低。因此，他汀类调脂药是否能够引起周围神经病变仍存争议，尚待进一步研究证实。
三、他汀类调脂药其他神经系统不良反应年，Negevesky等报告1例服用阿托伐他汀（10mg/d）10周后出现眼外肌麻痹和血清抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性、且停药10周后症状改善的患者，提示他汀类调脂药可能诱发重症肌无力。此后有文献陆续报道6例服用他汀类调脂药后诱发重症肌无力或症状加重的患者，但其发生机制目前尚不清楚，考虑可能与他汀类调脂药调节辅助性T细胞（Th）亚群比例有关。动物实验显示，一方面，阿托伐他汀可以升高白细胞介素-4、5和10（IL-4、IL-5和IL-10）等细胞因子水平而诱导Th2细胞分化；另一方面，阿托伐他汀通过抑制干扰素-γ（IFN-γ）水平而减少Th1细胞分化，而Th2细胞可以促进抗体介导的免疫应答反应。积极降低胆固醇预防脑卒中再发研究（SPARCL）显示，强化调脂治疗（阿托伐他汀80mg/d）可以导致脑出血发生率增加。后续有队列研究显示，他汀类调脂药可以增加脑叶和脑深部微出血的风险。然而亦有多项临床研究显示，他汀类调脂药与脑出血并无关联性，甚至有文献报道，应用他汀类调脂药的脑出血患者3个月和1年内神经功能恢复更佳。因此，他汀类调脂药与脑出血的关系尚存争议。
他汀类调脂药广泛应用于高脂血症和缺血性卒中的治疗，因此，临床医师应密切观察可能出现的神经肌肉系统不良反应，若患者出现肌肉疼痛、肌无力、血清肌酸激酶水平升高等症状应考虑他汀相关性肌病的可能，但其病理生理学机制仍未阐明，尚待进一步研究。对于重症肌无力患者，应谨慎服用他汀类调脂药，一旦出现疑似重症肌无力的症状应立即停药。他汀类调脂药是否能够导致周围神经病变或增加脑出血风险尚无定论，仍待更多的研究加以明确。
中国现代神经疾病杂志年9月第16卷第9期
作者：黄一宁（医院神经内科）
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