肢端肥大症
肢端肥大症
韩倩菲，海医院内分泌科
王新军，海医院内分泌科
肢端肥大症（Acromegaly）系因体内产生过量的生长激素（Growthhormone，GH）所致。95%以上的肢端肥大症患者是由分泌GH的垂体腺瘤所致。长期过度分泌的GH可导致全身软组织、骨和软骨过度增生，引起面容改变、手足肥大、皮肤粗厚、内脏增大、骨关节病变以及睡眠呼吸暂停综合征等。青少年体内产生过量的生长激素因骨骺未闭形成巨人症（Gigantism）。
一、问诊要点
1．有无生长激素相关症状
（1）身高：是否在青少年时期出现身高与体重快速增加，远超同龄人，并了解其出生身长、父母的身高、营养状况等。
（2）肢端肥大：是否出现特征性的面容改变、手足增大等。
（3）并发症情况：
常合并胰岛素抵抗、糖耐量减低、糖尿病及其急性或慢性并发症，询问是否存在多饮、多尿、多食、消瘦、食欲减退、乏力等。
心脑血管系统：常合并高血压、心肌肥厚、心脏扩大、心律不齐、心功能减退、动脉粥样硬化、冠心病、脑梗死和脑出血等，询问是否有相关病史，是否有胸闷、气促、心悸、下肢水肿、头晕等不适症状。
呼吸系统：常合并通气障碍、喘鸣、打鼾和睡眠呼吸暂停、呼吸道感染，询问是否存在相关症状。
运动系统：常合并滑膜组织和关节软骨增生、肥大性骨关节病、髋和膝关节功能受损，询问有无关节疼痛及活动受限。
肿瘤：结肠息肉、结肠癌、甲状腺癌、肺癌等疾病发生率可能增加，询问有无相关病史及症状。
2．有无垂体瘤压迫症状
（1）肿瘤向上生长可牵拉鞍隔与周围硬脑膜，询问患者是否有头痛，其性质、部位。
（2）肿瘤可压迫视交叉，询问患者是否有视力减退、眼球运动障碍、突眼等。
（3）肿瘤可压迫正常垂体组织引起垂体功能障碍，询问患者有无性欲减退或消失、阴道干涩、性交困难，乳腺和生殖器官萎缩、阳萎、骨质疏松等性腺功能减退症候，有无畏寒、皮肤干燥粗糙、少汗、便秘、表情淡漠等甲状腺功能减退症群，有无体力虚弱、恶心呕吐、体重减轻、皮肤变浅变白、易感染等肾上腺功能减退症候，有无多饮、多尿等尿崩症症状。
二、查体要点
1．身高、体重的测量。
2．观察有无特征性外貌：如面容丑陋、鼻大唇厚、手足增大、皮肤增厚、多汗和皮脂腺分泌，随着病程延长更有头形变长、眉弓突出、前额斜长、下颚前突、有齿疏和反咬合、枕骨粗隆增大后突、前额和头皮多皱褶、桶状胸和驼背等。
3．并发症检查：心脏、肺部、关节体格检查。
4．粗测视力、视野。
三、进一步检查
1．血清GH水平的测定
2．口服葡萄糖抑制试验
病情活动期的肢大患者血清GH持续升高且不被高血糖所抑制。因此肢大患者的诊断，不仅要看空腹或随机的GH水平，主要是通过用葡萄糖负荷后观察血清GH是否被抑制到正常来判断。空腹或随机血清GH＜2.5μg/L时可判断为GH正常；若≥2.5μg/L时需要进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）确定诊断。通常使用口服75g葡萄糖进行OGTT，分别在0、30、60、90及min分别取血测定血糖及GH，如果OGTT试验中GH谷值＜1μg/L，判断为被正常抑制。
3．血清IGF-1的测定
GH的作用主要经IGF-1介导来完成，血清IGF-1水平与肢大患者病情活动的相关性较血清GH更密切。活动期肢大患者血清IGF-1水平升高。由于IGF-1水平的正常范围与年龄和性别显著相关，因此测定结果应与年龄和性别相匹配的正常值范围（正常均值±２个标准差）对照。
4．影像学检查
头颅MRI和CT扫描可了解垂体GH腺瘤大小和腺瘤与邻近组织关系。首选MRI检查，在MRI有禁忌情况下建议行CT检查。高分辨薄分层、增强扫描及动态增强MRI扫描等技术可提高垂体微腺瘤的检出率。对大腺瘤采用这些技术可了解腺瘤有无侵袭性生长，是否压迫和累及视交叉（鞍旁或鞍下等）。
5．其他垂体功能的评估
应行血催乳素（PRL）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成激素（LH）、促甲状腺激素（TSH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）水平及其相应靶腺功能测定。
6．视力视野检查
观察治疗前视力视野改变，同时作为治疗效果的评价指标之一。
7．并发症的诊断
肢大患者定性诊断后应进行血压、血脂、心电图、心脏彩超、呼吸睡眠功能的检测；根据临床表现可以选择甲状腺超声，肠镜等检查。
四、诊断
垂体瘤的诊断主要依据临床症状及体征、激素水平和垂体影像学检查进行综合判断。
1．诊断要点：
（1）身材高于正常、特征性容貌改变、头痛、视力视野障碍等表现。
（2）IGF-1及OGTT抑制试验。
（3）垂体影像学检查。
图1：UpToDate推荐的诊断流程
2．鉴别诊断
应与MEN-1型、McCune-Albfight综合征、Carney综合征、皮肤骨膜肥厚症、Marfan综合征、无睾巨人症等鉴别。
五、治疗
治疗目的是使GH浓度尽快恢复正常，缩小或稳定GH瘤体积，维持下丘脑、垂体的功能正常。手术、放射治疗和药物治疗都是达到上述治疗目标可以选择的方法。治疗目标：（1）使IGF-1水平下降至与年龄和性别相匹配的正常范围内；（2）将随机血清生长激素水平控制在1.0μg/L。
1．手术切除
手术切除肿瘤是垂体GH腺瘤的首选治疗方法，手术治疗迅速，效果明显，较彻底，有可能痊愈。目前多用经鼻蝶窦显微外科的方法切除垂体肿瘤。术前准备至关重要，否则易导致术中和术后并发症，而影响其疗效。
（1）对垂体微腺瘤、未侵犯周围结构的垂体大腺瘤的患者推荐手术治疗作为首选方案。对于有肿瘤压迫症状与体征的垂体大腺瘤患者，亦推荐手术治疗。对于那些外科手术治愈希望不大、又不伴随局部结构压迫的垂体大腺瘤患者，仍可行手术进行瘤块切除来改善后续药物治疗或放射治疗的反应性。不建议术前应用药物治疗来提高手术切除疗效。
（2）术前评估：是否有垂体功能减退，行相应激素替代治疗，并控制血糖、血压。
（3）术后评估：术后第一天的GH水平小于2ng/mL与长期缓解相关。术后12周复查血清IGF-I水平、再行OGTT试验，若IGF-I水平恢复正常水平，糖负荷后GH1ng/mL则提示术后缓解，行MRI扫描以便评估是否有肿瘤残留。术后6至12周内应重复进行垂体激素测试，评估垂体功能及确定激素替代疗法的需要量。
2．药物治疗
（1）肢大的药物治疗包括生长抑素受体配基（SRL），即：SSA、多巴胺受体激动剂（DA）、GH受体拮抗剂。主要用于预期无法完全切除且无压迫症状的大腺瘤患者、不能耐受手术、不用接受手术治疗的患者；术前治疗；腺瘤切除后残余瘤的治疗；放疗后的治疗；并发症的治疗。
（2）目前常用药物有：
①生长抑素类似物
奥曲肽（octreotide，缓释剂型，肌注给药）及兰瑞肽（lanreotide，深部皮下注射给药），为药物治疗的首选。如果患者对生长抑素类似物不敏感，可考虑加用培维索孟或卡麦角林。
奥曲肽：剂量50～μg、皮下注射每6～8小时1次，疗程6个月。可使约55%的患者血清IGF-I和GH水平趋向正常，约25%至70%患者的肿瘤中度缩小。
②多巴胺受体激动剂
如卡麦角林（cabergoline）和溴隐亭。经口服给药，价格相对低廉，适用于GH轻中度升高的患者。
溴隐亭：开始每天5.0～7.5mg，逐渐增量至每天20～30mg，分2～4次口服，能使50%病人血GH下降到10μg/L以下，一般不用停药。
③GH受体拮抗剂
培维索孟（pegvisomant），常被用于对SSAs反应不良或耐受的患者。负荷剂量40mg。维持剂量从10mg开始，每4～6周检测血浆IGF-1浓度，如果IGF-1浓度高于正常值，本品剂量增加5mg，直到IGF-1浓度达到正常范围，肢端肥大症状得到缓解。最大维持剂量不得超过每天30mg。
图2：年ACS指南推荐的药物治疗流程。
3．放射治疗：
（1）主要用于GH瘤不能或不愿手术者，或作为手术后的一种补充治疗。立体定向放射外科治疗（伽马刀）是肢端肥大症患者放射治疗的常规方法。立体定向放射外科治疗主要用于中小直径残余瘤、复发瘤及不能或不愿手术者，瘤体距视交叉、视神经5mm者。
4．治疗流程
多数患者将手术作为一线治疗，如手术未能治愈，可接受药物治疗。如最大剂量SSA及DA仍不能控制病情，则根据病情，考虑进行放疗，或再次手术治疗。
图3：年CSE指南推荐治疗流程
图4：年TES指南推荐治疗流程
参考文献
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